A magyar történelemben fontos szerepet játszó család a nemességet 1629-ben nyerte el. Felemelkedésüket Széchényi György alapozta meg, aki 1685-1695 között volt esztergomi érsek, a grófi címet unokaöccse, Lőrinc kapta 1697-ben. Széchényi Ferenc apja, Széchényi Zsigmond huszárkapitány és császári-királyi kamarás, anyja Cziráky Mária Anna grófnő volt. Iskoláit Sopronban és Nagyszombatban a jezsuitáknál végezte, majd a bécsi Theresianumban nyelveket, jog- és államtudományt, gazdaságtant tanult, a kor jeles régészeivel és érmeszakértőivel találkozva kezdett műgyűjtéssel foglalkozni. 1776-tól a kőszegi kerületi tábla ülnöke, 1783-tól a horvát bán helyettese és a báni tábla elnöke, 1785-től a pécsi kerület királyi biztosa volt.
Eleinte támogatta II. József a birodalom megreformálására irányuló törekvését, de a „kalapos király” abszolutista, erőszakos politikája, a magyar rendi alkotmányt figyelmen kívül hagyó, németesítő politikája miatt 1786-ban lemondott hivataláról. Ezután beutazta Nyugat-Európát, Belgiumban és Angliában szerzett tapasztalatokat, különösen a Magyarországon fájóan hiányzó könyvtárak és kulturális alapintézmények terén. II. József halála után, 1790-ben ismét közhivatalt vállalt, az országgyűlésen a nemesi adózás, a parasztkérdés megoldása érdekében terjesztett elő – hűvösen fogadott – reformjavaslatokat, szót emelt a magyar nyelv hivatalossá tételéért és a szabad vallásgyakorlásért.
1798-ban Somogy vármegye főispánja lett, s királyi biztosként irányította a Dráva és a Duna szabályozását. 1799 és 1808 között a hétszemélyes tábla bírája és helyettes elnöke volt, 1799-ben lett főkamarásmester, 1800-tól országbíró-helyettes, 1807-től Vas vármegye adminisztrátora. 1808-ban megkapta a Habsburg Birodalom legfontosabb kitüntetését, az Aranygyapjas rendet.
A gróf fiatal korától gyűjtötte a hungarikumokat, a magyar nyelvű és vonatkozású könyveket, kiadványokat. Elkészíttette gyűjteményeinek katalógusait, ezek révén lett tagja a göttingeni, a jénai, a bécsi, a belga tudományos társaságoknak. Nagycenki gyűjteményét 1802. november 25-én a nemzetnek ajándékozta, a rendkívül értékes, 160 ezer akkori forint értékű kollekció 11 884 nyomtatványt, 1156 kéziratot, 142 kötet térképet és rézmetszetet, 2019 aranyérmét, címereket, más régiségeket, valamint néhány festményt tartalmazott. I. Ferenc király másnap, november 26-án aláírta és kiadatta az ünnepélyes királyi oklevélbe foglalt alapító okmányt, ez jelentette Magyarország nemzeti könyvtárának születését, az Országos Széchényi Könyvtár elődjének megalapítását. A könyvtár a pesti pálos kolostor épületében 1803. augusztus 20-án nyílt meg, 1803. december 10-i ünnepélyes felavatásán Széchényi személyesen adta át könyvtárát József nádornak.
Az országgyűlés az 1807. évi XXIV. törvénycikkben emlékezett meg „gróf Széchényi Ferencz királyi főkamarásmesternek azon bőkezűségéről s a közjólét gyarapítására irányzott igyekezetéről, mely szerint dicséretes emlékezetű őseinek nyomdokait követvén, terjedelmes és válogatott könyvtárát, valamint kiváló gondossággal és költekezéssel gyűjtött ritka pénzérmeit s jeles családok czímereit, úgyszintén földabroszait, képeit és kéziratait a magyar nemzet használatára, teljes joggal átírta és ezekkel egy fölállitandó nemzeti múzeum alapjait dicséretes buzgósággal lerakta”. A diéta a következő évben, az 1808. évi VIII. törvényben gondoskodott a Magyar Nemzeti Múzeum felállításáról és a vármegyék megajánlásai révén az ehhez szükséges pénzügyi alap biztosításáról. Széchényi 1818-ban a Magyar Nemzeti Múzeumnak adományozta külföldi kiadványokból álló, kilencezer kötetet és hatezer rézmetszetet tartalmazó soproni könyvtárát is.
Széchényi Ferenc 1811-ben lemondott somogyi főispáni és vasi adminisztrátori tisztségeiről, hallgatásával tiltakozott Metternich abszolutista rendszere ellen. A művészetet és a tudományt jelentős összegekkel támogatta, pártfogoltjai között volt Batsányi János, Csokonai Vitéz Mihály, Kazinczy Ferenc, Révai Miklós, Verseghy Ferenc, Hajnóczy József, Tessedik Sámuel. A magyar jakobinusok összeesküvésében részt vevő Hajnóczy titkáraként dolgozott, s letartóztatásakor az arisztokratát figyelmeztették: jobb lesz, ha felhagy a szabadkőműves kapcsolatokkal.
Feleségétől, Festetics Julianna grófnőtől, aki korábban bátyja, Széchényi József neje volt, két leánya és három fia született, köztük Széchenyi István, „a legnagyobb magyar”, aki apja művének folytatójaként megalapította a Magyar Tudományos Akadémiát.
Széchényi Ferenc élete végén a politikai reakció erősödése miatt depresszióba és vallásos rajongásba merült, 1820. december 13-án halt meg Bécsben. Szobra a Magyar Nemzeti Múzeum kertjében áll, nevét terek, utcák, iskolák viselik. Az alapításának 220. évfordulóját 2022 novemberében ünneplő Országos Széchényi Könyvtár Széchényi Ferenccel és családjával kapcsolatos digitális gyűjteményt hozott létre.
