A daganatos betegek életkilátásainak javulása elsősorban az ún. precíziós onkológiának: az új gyógyszereknek, a személyre szabott kezeléseknek, a már meglévő hatóanyagok új kombinációkban való használatának, a mesterséges intelligencia térnyerésének köszönhetők.
A kutatók valószínűnek tartják, hogy a daganatok kezelése a következő évtizedekben még nagyobb átalakuláson megy majd keresztül.
A daganatos megbetegedések száma folyamatosan nő
A WHO nemzetközi rákkutatási szervezetének (IARC) ötévente készített világjelentése alapján 2018-ban 18,1 millió embernél állapítottak meg rosszindulatú daganatos betegséget (rákot), közülük 9,6 millióan haltak meg. Számításaik szerint húsz év alatt megduplázódhat a rákos esetek száma a világon: 2040-ben várhatóan mintegy 29-37 millió embernél alakulhat ki rosszindulatú daganat. Az emelkedés oka a népesség növekedése és idősödése, valamint az egészségre káros életmódbeli tényezők.
A rák így napjaink egyik legnagyobb orvosi és társadalmi kihívása. Az Európai Unióban a 2020. július 1-jén megalakult rákellenes közös munkacsoport létrejötte azt jelzi, hogy komoly politikai szándék van arra, hogy magasabb szintre emeljék a rák elleni harcot, melynek konkrét célja, hogy 2030-ra 75%-ra növekedjen a túlélési arány a jelenlegi 47%-kal szemben.
Precíziós onkológia
A precíziós onkológia az utóbbi két évtizedben rendkívül gyors fejlődésen ment keresztül, amit egyrészt az emberi genetikai állomány bázissorrendjének meghatározása (2003), majd a következő tíz évben a Rákgenom Atlasz Projekt eredményei tettek lehetővé. A projekt során a rákbetegek daganatában található örökítőanyag (DNS) génmutációit vizsgálták: húszféle daganattípus 500 tumormintáját, összesen 10 000 tumorgenomot elemeztek. A kutatások szerint a 25 000 emberi génből nagyjából 600 gén meghibásodása okozhat daganatos betegséget.
A daganatkialakulással egyértelműen összefüggő génhibák feltárását az úgynevezett molekuláris diagnosztikai vizsgálatokkal végzik: a módszerrel a DNS szintjén mutathatók ki a különféle eltérések, és meghatározható az is, hogy egy-egy génből mennyi másolat van jelen a genomban.
Ezek a vizsgálatok nem csak magánszolgáltatóknál érhetőek el fizetős formában. Napjainkban már a rutin molekuláris patológiai leletekben is sok információ található (pl. HER2-, BRAF-ALK-, ROS1-meghatározás, PD-1 receptor- és MSI-státusz.) HER2 pozitív daganat esetében például többféle célzott terápiás kezelés is NEAK finanszírozottan a beteg rendelkezésére áll. Ha a beteg számára szükséges terápia még nem államilag finanszírozott, egyéni méltányossági kérelem benyújtásával kérhető a kezelés finanszírozása. Klinikai vizsgálatok keretén belül pedig lehetőség van a Magyarországon még nem törzskönyvezett terápiák alkalmazására is.
A precíziós onkológia segítségével a daganatos páciensek személyre szabottan, célzottan kezelhetők, ha meg tudják állapítani, hogy a daganatot milyen génhiba okozta, illetve az adott génhibára elérhető-e már olyan célzott kezelés, amely a daganatban jelenlévő génhibára hat.
Döntéstámogatási orvosi szoftver
A precíziós onkológia egyik hazai példája a magyar kutatók – dr. Peták István és dr. Schwab Richárd – által fejlesztett orvosi szoftver, mely a beteg daganatában található egyedi génhibák alapján segíti az orvost a lehető legmegfelelőbb gyógyszer, kezelés kiválasztásában.
A mesterséges intelligenciára épülő döntéstámogatási szoftver 1200 daganatellenes hatóanyag közül ad választási lehetőséget 26 000 orvosi szabály figyelembevételével, ami lehetővé teszi, hogy a daganatos betegek a génhibakombinációjuk alapján személyre szabott, célzott kezelést kaphassanak.
Célzott daganatterápia
A célzott daganatterápia gyűjtőfogalom, melybe többféle, egymástól akár eltérő mechanizmusú, de minden esetben molekuláris szintű diagnosztikán alapuló, kifejezetten a daganatsejtek növekedésére és osztódására ható, vagyis célzott gyógyszeres kezelési mód tartozik.
A célzott daganatellenes kezelések megjelenése az utóbbi évek gyógyszerkutatásának és fejlesztésének nagy vívmánya. A rákgyógyításban kétféle, forradalminak is nevezhető változás zajlik: egyrészt sorra jelennek meg azok a gyógyszerek, amelyekkel egy-egy génmutációt (az emiatt hibásan termelődő fehérjét) megcélozva eredményesen kezelhetők a rákbetegek, másrészt a kutatások alapján kiderült, hogy a már kifejlesztett gyógyszerek nemcsak azokban a ráktípusokban képesek célzottan hatni, amelyekre eredetileg törzskönyvezték őket, hanem a megfelelő mutációt hordozó bármelyik más ráktípusban is.
A célzott kezelések szempontjából tehát nem az a lényeg, hogy milyen típusú rákról van szó, hanem az, hogy milyen mutációkat hordoz a daganatsejtek génállománya. Az újdonságot az jelenti, hogy egy-egy célzott gyógyszert azokban a ráktípusokban is sikeresen alkalmaznak, amelyekre még nincs is törzskönyvezve a készítmény.
Az elmúlt egy évtizedben csaknem 100 új célzott daganatellenes gyógyszer kifejlesztése valósult meg, és jelenleg csaknem 1000 új hatóanyag áll fejlesztés alatt.
A célzott kezelések nagy előnye, hogy az egészséges sejteket, szöveteket a lehető legkisebb mértékben érintik, szemben a hagyományosan alkalmazott sugár-, de különösen a kemoterápiával, melyek nemcsak a daganatsejtekre, hanem az egészséges sejtekre is erőteljesen hatnak.
A célzott kezeléseket ma még gyakran kemo- vagy sugárterápiával kombináltan alkalmazzák, egyes esetekben azonban már lehetőség van kizárólag célzott gyógyszerrel történő kezelésekre is.
A célzott terápiák főbb típusai:
- monoklonális antitestek – jelenleg többféle rosszindulatú daganat (emlőrák, tüdőrák, vastagbélrák) kezelésében is általánosan alkalmazzák;
- kismolekulájú, szájon át szedhető, gyomorból és bélből felszívódó szerek – általában az ún. tirozin-kináz enzimet gátolják.
Immunterápiás kezelések
A daganatos betegek egy részénél rendkívül hatásos az immunterápiás kezelés. Azonban a módszer hátránya, hogy gyakran jelentkeznek autoimmun mellékhatások az immunrendszer túlzott felpörgetése miatt bizonyos kezeléstípusok esetén.
Az immunterápia lényege, hogy a szervezet a saját természetes védekezőrendszerének serkentésével győzze le a rákot, az immunreakciókban résztvevő fehérvérsejtek minél erősebb aktiválásával.
Az immunterápia két irányzata:
Aktív vagy specifikus immunizáció: a beteget a saját daganatából készített vakcinával oltják be, így próbálva megtanítani az immunrendszert a rákos sejtek felismerésére (csak klinikai vizsgálatok elérhetőek még);
- passzív immunterápia: a beteg immunrendszerét többnyire kívülről bejuttatott anyagokkal (pl. monoklonális antitestek) támogatják.
Az immunterápia különböző formáit a rákkezelésben rendszerint a hagyományos kezelések kiegészítéseként alkalmazzák, mert az eddigi tapasztalat szerint hatékonyan segítenek elpusztítani a sebészi, sugaras, vagy kemoterápiás kezelés után visszamaradt rákos sejteket.
Immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelés
Napjainkban egyre több típusú daganat esetében vált a rutinterápia részévé az immunellenőrzőpont-gátlókkal (immune checkpoint inhibitor, ICPi) végzett daganatellenes kezelés. E készítmények (CTLA-4-, PD-1- és PD-L1-gátlók) monoklonális antitestek, a daganatsejtek által kiváltott természetes immunszuppressziót gátolva (a gátlás gátlásaként) daganatellenes immunaktivációt eredményeznek, ami elpusztítja a daganatsejteket. A terápia hátránya, hogy az immunrendszer aktivitása nemcsak a daganatos szövetekre hat, ezért gyakran mellékhatások jelennek meg autoimmun reakciók formájában. További hátrány, hogy a kezelés csak a betegek egy részében hatásos.
Az Európai Gyógyszerügynökség már több szert is törzskönyvezett a melanóma, a nem kissejtes tüdőrák, a fej-nyaki daganatok, illetve bizonyos típusú vesedaganatok és húgyhólyagdaganatok kezelésére. A kezelés hazánkban is elérhető.
CAR-T (kiméra antigén receptor) kezelés
A CAR-T személyre szabott immun- és sejtterápia, melynek során genetikailag úgy módosítják a beteg véréből levett T-sejteket, hogy újfajta receptoraikkal képesek legyenek a daganatsejtek felismerésére és elpusztítására, miután visszajuttatják őket a beteg vérébe. A módszer hátránya, hogy rendkívül drága, másrészt csak vér- és nyirokszöveti daganatok (leukémiák, limfómák) esetében működik, a szolid (tömör) tumorok esetében nem. A CAR-T kezelés feltételeinek kialakítása hazánkban is megkezdődött, a Dél-pesti Centrumkórházban.
Onkolítikus vírusterápia
Az immunterápiák egyik formája során magába a daganatba adják be a szert (Imlygic), mely egy genetikailag módosított herpeszvírust tartalmaz. A vírus képes megfertőzni a daganatos sejteket és szaporodni bennük, végül pedig elpusztítja azokat. Ezzel szemben egészséges sejtekben nem tud sokszorozódni a vírus. Továbbá a vírussal fertőzött daganatsejtek egy olyan anyagot is termelnek a szer hatására, mely stimulálja a beteg immunrendszerét, hogy az könnyebben ismerje fel és pusztítsa el a daganatsejteket. A kezelést Európában is alkalmazzák a melanóma terápiájára.
Az mRNS alapú rákvakcina
Az emberi szervezetben az mRNS (hírvivő – messenger – ribonukleinsav) fő feladata, hogy a sejtekben mintát adjon a fehérjék termeléséhez. A vakcinák legújabb generációja ezt a hírvivő RNS-t használja a fehérjék előállításának irányítására. Az új oltóanyag gyors fejlesztését hosszú évek kutatómunkája tette lehetővé, mely elsősorban a rákos betegségek kezelésére koncentrált. A COVID-19 elleni védőoltások egy része – ellentétben a hagyományos oltóanyagokkal, melyek élő vagy elölt vírusokat, illetve a vírusok darabjait tartalmazzák – már ezen a nukleinsav-alapú eljáráson alapul: a kórokozó ellen védő antitestet (ellenanyagot) a szervezettel termeltetik meg, ami cselekvésre ösztönzi az immunrendszert.
A rákvakcinák esetében ugyanez az alapelv: az oltások a tumorral összefüggő, úgynevezett tumorasszociált antigéneket célozzák meg, amelyek elsődlegesen a tumorsejtek felszínén fejeződnek ki, vagy épp kizárólag ezekre a sejtekre jellemzőek. A tumorok esetében viszont nehézséget jelent, hogy nem egyetlen antigén (mint a COVID-19 esetében a tüskefehérje), hanem tumortípusonként más-más antigén ellen kell vakcinát létrehozni.
A tumorellenes mRNS vakcinák nem védőoltások, hanem a már kialakult daganatokkal szemben segítik az immunrendszert. A klinikai vizsgálatok már évek óta zajlanak, több vakcina (pl. melanóma) esetében már a fázis I. és a fázis II. vizsgálatok is lezárultak.
Az mRNS vakcinatechnológia egyik előnye, hogy a hírvivő RNS-eket gyorsan lehet szintetizálni, így a vakcina rövid idő alatt elkészíthető. (A koronavírus elleni Pfizer védőoltást gyártó BioNTech-nek csak annyit kellett módosítani a korábban kifejlesztett eljáráson, hogy az mRNS a koronavírus tüskefehérjéje ellen indítsa be az antitestek termelését.)
A módszer tumorokkal szembeni hatékonyságát még igazolni kell, de a biztonságos alkalmazhatósága bebizonyosodott, ami nagy lökést adhat a tumorellenes vakcinákkal kapcsolatos fejlesztéseknek.
Új diagnosztikai, prognosztikai eljárások
A rákkutatás fontos területe a szűrésre is alkalmas diagnosztikai fejlesztés, mert a kezelések sokkal hatékonyabbak, ha a betegség korai stádiumában elkezdődnek. Ezért az ún. biomarkerek (olyan jelzőanyagok, melyek betegségek kimutatására, továbbá a súlyosság meghatározására, a terápia követésére használhatóak) meghatározása elsődleges feladat. Erre jó példa a tokiói Nemzeti Rákkutató Intézet és a Tokiói Orvosi Egyetem közreműködésével kifejlesztett diagnosztikai eljárás, mely szinte százszázalékos pontossággal mutat ki 13 ráktípust egyetlen vércseppből. A gyomor-, nyelőcső-, tüdő-, máj-, hasnyálmirigy-, petefészek- és mellrák kiszűrésére alkalmas technológia lényege, hogy a vérben lévő mikroRNS-ek típusát és koncentrációját vizsgálja; egy chip és egy apró készülék segítségével kevesebb mint két óra alatt állítja fel a diagnózist.
Más módszerek szintén a vérből vagy a vizeletből mutatják ki a vérben keringő tumorsejteket, a keringő tumor-DNS-t vagy a vizeletben található tumor-DNS-t, illetve anyagcseretermékeket. Ezeket a minimálisan invazív vagy nem invazív módszereket összefoglaló néven folyékony biopsziának nevezzük. Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyeztetési Hivatal engedélyezte például a CellSearch módszert, mellyel a keringő tumorsejtek száma meghatározható áttétes mell-, prosztata-, és vastagbélrákban, a vizsgálat prognosztikai jelentőséggel bír. A nem kissejtes tüdőrákban pedig a keringő tumor-DNS az EGFR mutáció kimutatását teszi lehetővé, mely alapvetően meghatározza a kezelést.
