Egy Châteauroux nevű kisvárosban született hatgyermekes munkáscsaládban. A szegénység, az alkohol, a sok gyerek állandó feszültségforrás volt a szülők között, ezért a kis Gérard inkább a barátaival lógott. A beszédproblémákkal küszködő, nehezen kezelhető gyerek az iskolától tizenhárom éves korában búcsút vett, ezután volt nyomdászinas, kabinos a Riviérán, közben cigarettával, alkohollal seftelt. 2014-ben megjelent Ez már csak így volt című, önéletrajzi könyvében mellbevágó őszinteséggel beszélt arról, hogy fiatalon áruba bocsátotta testét más férfiaknak, halottakat fosztott ki, és egyéb bűncselekményekből tartotta fenn magát, a törvénnyel is többször összeütközésbe került. Az elkallódástól egy homoszexuális színházi tehetségkutató „mentette meg”, aki finanszírozta színiiskolai tanulmányait.
Élete első filmszerepét 1966-ban a Hippi és a cicus című rövidfilmben játszotta. Az igazi áttörést Bertrand Blier 1974-es, Tojástánc című alkotása jelentette, amelyben Patrick Dewaere és Miou Miou voltak társai. Több neves filmrendező is felfigyelt a vagány és kissé szertelen fiatalemberre: 1976-ban Marco Ferreri Az utolsó asszony, majd Bernardo Bertolucci a Huszadik század című filmjében már főszerepet bízott rá.
Népszerűsége gyorsan nőtt, amely – sokrétű tehetsége mellett – alkalmassá tette arra, hogy a nehezebben befogadható alkotásokat, például Marguerite Duras rendezéseit is közelebb vigye a nagyközönséghez. Ezzel párhuzamosan játszott könnyedebb filmekben (Balfácán, Balekok, Négybalkezes), majd François Truffaut-val forgatta Az utolsó metrót és a Szomszéd szeretőket. A nyolcvanas évek olyan nagy szerepeket hoztak számára, mint Andrzej Wajda Dantonja, majd a Camille Claudel című filmben. 1990-ben két filmmel is az érdeklődés középpontjába került: a Jean-Paul Rappeneau rendezte Cyrano de Bergerac címszereplője s ugyanakkor az amerikai Zöld kártya sztárja is volt. A Cyranóért megkapta a cannes-i filmfesztivál legjobb férfialakításért járó díját, a César-díjat, és Oscarra is jelölték.
Az ezerarcú színész több kosztümös filmben is emlékezetes alakítást nyújtott (1492: a Paradicsom meghódítása, A vasálarcos, Nyomorultak, Minden reggel, Dumas, Raszputyin), de a könnyedebb műfajokban is valósággal lubickol szerepeiben: játszott a 102 kiskutyában, ő volt Obélix az Asterix-filmekben, valamint a Balhé és a Pofa be krimi-vígjátékok ütődött, kétbalkezes bűnözője is.
A 2010-es évek filmjei közül kiemelkedik a Nem beszélek zöldségeket, az Ang Lee rendezte Pi élete vagy a Senki sem tökéletes című vígjáték, amelyben Catherine Deneuve volt a partnere, akivel számos filmben játszott már együtt (Az utolsó metró, Szeretlek benneteket, Született feleség). A francia színész hazánkban is szerepelt, 2014-ben a Szegedi Szabadtéri Játékok Háry János előadásában Napóleon szerepét alakította.
Depardieu több rangos kitüntetés birtokosa: 1980-ban és 1990-ben César-díjat kapott, 1983-ban övé lett a montréali filmfesztivál, 1985-ben a velencei filmfesztivál legjobb férfialakításának díja. 1990-ben Golden Globe-díjat, 1991-ben a londoni filmkritikusok díját, 1996-ban Arany Kamera-díjat kapott, és a Becsületrend lovagjává nevezték ki. 1997-ben a velencei filmfesztiválon életművéért díjat kapott, 2001-ben a fajgyűlölet ellen szót emelő filmszerepekért az UNESCO aranyérmével tüntették ki, 2011-ben a lyoni filmfesztiválon életműdíjjal jutalmazták.
Kikapcsolódásként borászkodik, több étterme van Párizsban, Belgiumban és Moszkvában is. A finom nedűket ő sem veti meg, ittas vezetés miatt több ízben is meggyűlt a baja a rendőrséggel.
Magánélete, a nőkhöz és az iváshoz fűződő kapcsolata mindig hálás téma rajongói és a bulvársajtó számára. Első feleségétől született Julie lánya és 2008-ban elhunyt Guillaume fia, és van két, házasságon kívül született gyermeke is. Hosszú évekig a színésznő Carole Bouquet élettársa volt, 2004 óta Clementine Igou amerikai írónő a párja.
Az utóbbi években nem elsősorban színészi teljesítménye, sokkal inkább közéleti „aktivitása” és a szexuális zaklatással kapcsolatos vádak miatt szereplője a híreknek. 2013 elején orosz állampolgárságot kapott, az útlevelet személyesen Vlagyimir Putyin elnöktől vette át, akivel baráti kapcsolatot ápol, döntésének a francia adószabályok megkerülése volt az oka. Orosz állampolgárként a mordvinföldi főváros, Szaranszk lakosaként jegyezték be, ahol 2016-ban róla elnevezett kulturális és moziközpontot avattak fel. Többször járt Csecsenföldön is, ahol díszpolgári címet és nem mellékesen egy ötszobás grozniji lakást is kapott. Ukrajnából viszont 2015-ben kitiltották, mert a Krím félsziget orosz annektálása után kiállt Putyin mellett. 2022-ben viszont már bírálta az orosz elnök „elfogadhatatlan őrült eltévelyedéseit”, és három párizsi koncertjének bevételét az ukrajnai áldozatoknak ajánlotta fel.
2018 augusztusában szexuális zaklatás és nemi erőszak ügyében indított nyomozást ellene a párizsi ügyészség, mert egy huszonkét éves színésznő azzal vádolta meg, hogy a színész párizsi otthonában szexuális támadást követett el ellene. Az ügyet egy év után ejtették, de 2020-ban újraindult a nyomozás, idén tavasszal pedig 13 nő közösen vádolta meg Depardieu-t szexuális zaklatással és erőszakkal egy oknyomozó cikkben. Az év végén egy televíziós dokumentumfilmben olyan felvételeket mutattak be, ahol obszcén és szexista megjegyzéseket tesz a nőkre, és egy spanyol újságírónő is feljelentette nemi erőszak miatt.
Ennek kapcsán csaknem 60 színész és a francia kulturális élet vezető személyisége nyílt levélben ítélte el a szexuális zaklatással vádolt Gérard Depardieu elleni támadásokat, írta meg a Guardian. A nyílt levél a Le Figaróban jelent meg, és olyan neves személyiségek írták alá, mint Charlotte Rampling brit színésznő, Carla Bruni volt francia first lady és énekesnő, valamint Carole Bouquet színésznő, Depardieu egykori élettársa. Szerintük a „legnagyobb francia színész” a gyűlölet áldozata lett.
„Soha, de soha nem bántalmaztam nőt. A média bíróságával és az ellenem zajló lincseléssel szemben csak a szavammal védekezhetek” – tagadta a vádakat még októberben Depardieu.
