Bár a fájdalomcsillapítókkal való kölcsönhatásának mechanizmusa nem teljesen ismert, az azonban igen, hogy a koffein blokkolja az adenozint, egy olyan molekulát, amely normális esetben lassítja az idegi aktivitást és tágítja az ereket.
A rendszeres koffeinfogyasztás azonban toleranciát vált ki, és az agy az adenozinreceptorok számának növelésével alkalmazkodni tud. Ezáltal a szervezet koffein hiányában hajlamosabbá válik a fejfájásra, mivel az erek hirtelen kitágulása koffein hiányában fájdalmas hatásokat okozhat.
Emellett a koffeinrel való túlzás is okozhat mellékhatásokat, amelyek közé tartozik a migrén is. Mindezek ellenére továbbra is kevéssé ismert az a mechanizmus, amelynek révén a túlzott koffeinbevitel fájdalomhoz vezet.
A negatív hatások elkerülése érdekében az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal a napi koffeinbevitel 400 milligrammra (körülbelül 4-5 csésze kávé) való korlátozását javasolja.
A koffeinre való egyéni érzékenység azonban eltérő lehet, így a koffein az étrend összetett eleme, amelyet fontos óvatosan megközelíteni.
